成果簡介

　　1994年沈陽化工研究院劉長令等人研制出了新型內吸性殺菌劑“氟嗎啉”（通用名稱：flumorph，試驗代號：SYP—L190，商品名稱：滅克或氟嗎錳鋅），成為我國第一個獲得中國發明專利的農用殺菌劑和第一個獲得美國發明專利的新農藥品種，也是我國第一個真正實現工業化的、具有自主知識產權的農藥品種，于1999年實現商品化。

歷史背景

　　甲霜靈是全球第一個用于防治卵菌綱病害的內吸性殺菌劑，但由于應用過程中植物抗性的發展，卵菌綱病原菌的防治變得越來越困難。一直到20世紀末，我國一直沒有具有自主知識產權的農藥品種，仿制和混配一直是這個時期的主要作法。新農藥創制是一項技術難度高、耗資大、開發周期長的科研工作，當時世界上僅少數幾個國家有能力開展。建立農藥創制研發體系、擁有自主知識產權的新農藥，成為我國業內眾多科研人員長期追求的目標。

創新歷程

　　1993年我國新《專利法》和《農業化學物質產品行政保護條例》正式頒布。為了盡快扭轉農藥研制被動局面，國家組建了以湖南省化工研究院、浙江省化工研究院、上海市農藥研究所、江蘇省農藥研究所為主體和以南開大學、沈陽化工研究院為主體的南、北方新藥創制中心。

　　北方創制中心沈陽化工研究院前身為20世紀80年代成立的新藥組，組長劉長令（后來任新藥創制室主任）帶領科研團隊，迎難而上，將防治卵菌綱病原菌引起的“氣傳”性病害（即通過空氣流通傳播病害）作為研究方向。新農藥研制過程中最關鍵的是尋找先導化合物。1991年，在劉長令合成的400個化合物中，一種以天然產物為基礎開發的殺菌劑——以烯酰嗎啉為先導化合物與氟結合的物質引起了大家的注意，其分子結構是由順反異構體組成的。在通常情況下，這種結構的化合物僅有一個異構體具有活性，而奇怪的是，該化合物中的順反兩個異構體均有較好的活性，且對孢子囊萌發的抑制作用非常顯著，因此可推斷它對農作物的防病殺菌具有突出的效果。這一發現引起了院領導的高度重視，這不僅在中國甚至在世界農藥發展史上也是一項重大發現，必須全力以赴加大開發力度。由此，代號SYP—L190的研制工程正式展開。

　　科研人員通過大量的實驗，合成了許多雜環化合物，生測結果表明所合成的化合物的活性并沒有多少提高，有的甚至不如先導化合物。經過進一步研究，他們推測在烯酰嗎啉分子結構上引入具有滲透效應、模擬效應、電子效應、阻礙效應的氟原子有可能解決烯酰嗎啉對孢子萌發抑制率低和治療活性差的問題。因為多數含氟農藥品種比同類不含氟的化合物活性佳且對環境影響小。基于這種思路，他們設計了新的含氟化合物。通過設計、合成、生測多次循環，他們發現合成的化合物的生物活性尤其是治療活性明顯高于先導化合物。通過進一步的大田藥效試驗，最終在1994年開發了生物活性優異的化合物——氟嗎啉，隨后氟嗎琳成功申請到中國和美國的發明專利（中國專利號：ZL96115551.5、美國專利號：US6020332、歐盟專利號：EP860438A）。

　　氟嗎啉的合成和發現是令人振奮的，然而真正的困難還在后面，如何實現工業化生產、造福農業發展，是擺在科研人員面前的大難題。為了盡快摸清氟嗎啉的作用特性，1994年沈陽化工研究院與美國羅門哈斯公司開始合作研究。期間，研究人員多次赴美，利用先進的儀器設備日以繼夜地緊張工作。此外，研究人員還進行了大量的實驗室、溫室、大田試驗，數據結果表明：氟嗎琳在100—2O0mg/L（相當于100—200g a.i./hm2）劑量下對黃瓜霜霉病、白菜霜霉病、番茄晚疫病、辣椒疫病、葡萄霜霉病等具有優異的活性。其對酸胺類殺菌劑如甲霜靈抗性或敏感的菌株均有活性，具有優異的保護活性、治療活性和抑制抱子萌發活性，且持效期長、無藥害、對植物安全、增產效果明顯（通常增產20%—50%）。因其具有極強的治療作用，即使在發病率80%以上的情況下防效仍達到75%以上。另外，氟嗎琳的生物活性尤其是治療活性、抑制抱子萌發活性以及持效期等均明顯優于同類品種烯酸嗎琳，其治療活性已經可以與當時所有商品化的防治卵菌綱病害的藥劑媲美。除此之外，研究人員還進行了大量混劑的研究，研制了氟嗎啉與其它殺菌劑的混劑，申請了混劑專利。混劑的研究不僅可擴大應用范圍、降低抗藥性產生幾率，還可降低農用成本、提高藥效。

　　1998年，在中日農藥國際交流會議上，中方首次對氟嗎啉的生物活性進行了披露，引起了日本專家的高度關注。1999年，氟嗎啉正式商品化。2000年，在英國召開的布萊頓植物保護國際會議上，劉長令作了題為《新殺菌劑氟嗎啉》的學術報告，引起了科技界與商界的極大關注，許多大的跨國公司紛紛來電來函來人要求合資合作，共同開發國際市場。

重大意義和深遠影響

　　高氟嗎啉是我國第一個真正實現工業化生產、具有自主知識產權的農藥品種，第一個獲得中國發明專利乃至美國發明專利的農用殺菌劑，也是第一個農用含氟殺菌劑。氟嗎啉的創制與開發結束了中國沒有自主知識產權新農藥品種、農藥長期依靠進口的歷史，對我國新農藥創制、農藥工業、農業生產乃至科學技術進步具有重要的意義。